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上海交大吴更团队Hippo信号通路研究取得新进展

主要完成人: 发表日期:2017-09-27 点击数:299

  近日,国际著名期刊Nature Communications在线发表了上海交通大学生命科学技术学院吴更教授团队在Hippo信号通路的结构和功能机制方面的最新研究成果“Stable MOB1 interaction with Hippo/MST is not essential for development and tissue growth control”

Hippo信号通路是一种在动物发育过程中起重要作用的细胞信号传导通路,负责调节细胞增殖与器官生长。该通路中关键基因如mob1、lats1的突变与多种癌症密切相关。哺乳动物Hippo信号通路的核心包括:激酶LATS1/LATS2、激酶MST1/MST2、肿瘤抑制蛋白MOB1和转录活化蛋白YAP(它们在果蝇中的同源蛋白分别为Wts、Hippo、Mats和Yki)。MST1/2会把LATS1/2和MOB1磷酸化,形成LATS-MOB1复合物。被MOB1激活的LATS1/2把YAP磷酸化,抑制其功能。细胞中还有NDR1/NDR2激酶,是LATS的同源蛋白。

研究人员通过解析人MOB1-NDR2蛋白复合物的晶体结构,并与已报道的MOB1-LATS1复合物结构进行比较,找到了MOB1上分别介导与NDR1/2、LATS1/2、MST1/2结合的关键残基。对这些MOB1的关键残基进行点突变,可以选择性地破坏MOB1与LATS1/2或MST1/2的结合,而与其他蛋白的结合则不受影响。对突变体的进一步研究发现,选择性破坏与LATS1/2结合的MOB1突变体不能在anchorage independent cell growth assay实验中抑制乳腺癌细胞生长,在果蝇复眼中的异源表达也不能抑制mats基因敲除造成的类肿瘤组织增殖。相反地,选择性破坏与MST1/2结合的MOB1突变体与野生型MOB1一样,可以抑制乳腺癌细胞生长,在果蝇复眼中的异源表达也可以抑制mats基因敲除造成的类肿瘤组织增殖。这些结果表明:MOB1与LATS1/2的结合对组织生长和器官发育是必不可少的,而MOB1与MST1/2的结合对组织生长和器官发育则不是必需的。该研究为我们深入理解动物发育和人类癌症发生的机理奠定了基础,为研发针对Hippo信号通路异常的抗癌药物提供了结构上的依据。

该成果是吴更团队与英国University College London的Alexander Hergovich团队经过历时五年的合作完成的。林葵老师为该论文的并列第一作者,吴更教授为并列通讯作者。