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赵立平Nature发文呼吁启动国际微生物组计划

主要完成人: 发表日期:2015-11-04 点击数:1626

    10月29日,上海交通大学生命科学技术学院赵立平教授与德国马普研究院布莱梅海洋研究所的Nicole Dubilier教授、美国夏威夷大学太平洋生物科学研究中心Margaret McFall-Ngai教授合作,在《自然》杂志的评论栏目发表文章,提出“想搞清楚微生物如何影响人和地球的健康,需要启动一个‘国际微生物组计划’”的观点。

    完整地认识地球微生物群落(微生物组)在生物圈和人类健康中起到的作用,是解决21世纪人类社会从能源、传染病到农业等领域面临的许多难题的关键。美国一批处在学科前沿的科学家在本周提出开展“联合微生物组研究项目(Unified Microbiome Initiative,简称UMI)”的建议。UMI将科学家和来自政府以及私立机构和基金会的代表组织到一起,一同研究地球微生物生态系统的活动。

    三位科学家认为,微生物组研究的成功需要全世界生物学家、化学家、地质学家、数学家、物理学家、计算机专家以及临床专家的合作。作为来自德国、中国和美国的科学家,他们呼吁在UMI这样的计划基础上,建立《国际微生物组研究计划》(International Microbiome Initiative, IMI),希望能够得到全世界的资助机构和基金会的支持。这样才能保证不同国家和研究领域能够共享标准,并且实现已有的微生物组研究计划的整合。

    微生物研究的革命

    科学家们才刚刚开始认识到微生物世界的重要性。这要归功于低成本高通量测序技术的发展、对从单个微生物细胞到复杂微生物群落进行测序所需的样本制备技术的进步、计算和成像技术的改进、以及用于数据解析的生物信息学工具的革新。

    这些技术大大增加了生物学家们对无法在实验室培养的微生物的特征和功能的认识,而地球微生物组的绝大部分细菌都无法被目前的培养技术培养。利用经典的微生物分类学方法,目前只鉴定出35个细菌和古菌的“门”,但是过去几年的测序研究使这一数量提高到接近1000。

    新细菌的发现揭示了人类对地球生物圈及其进化的认识中存在巨大的知识空缺,并使人们开始质疑以前我们概念中的生命树(tree of life)是否正确。 2003年发现的具有几百甚至上千个基因的巨型病毒已经打破了我们对活生物体的定义。(由于对宿主基因极度依赖,病毒长期以来都被认为是介于有生命和无生命之间的物质。)

    人们越来越清楚的认识到,微生物提供的生态系统服务(ecosystem services)对于区域和全球的可持续发展非常重要。存在于农作物、树木和其他植物内部和表面的微生物、以及这些植物生长的土壤里的微生物,为植物提供了氮、磷和其他许多重要的营养素。这些微生物还能降解污染物,抑制病原菌的活动。许多公司,比如孟山都(Monsanto),认识到土壤和植物共生微生物提高农业生产率的能力仍具有巨大的开发空间,正在投入成百万的美金用于该领域的研究和开发。

    海洋微生物通过光合作用产生我们呼吸需要的50%的氧气,并从大气中清除了大致相同比例的二氧化碳。另外,海洋微生物还清除了全世界海洋中90%的甲烷。在过去的十年中,研究性航海,比如Tara Oceans和Global Ocean Sampling Expedition已经采集、测序分析了大量的海洋微生物。这些工作让我们对海洋中的细菌、古菌、病毒和真核微生物这些地球上的初级生产者的重要作用有了更多认识:它们作为食物链的底层为其它生物提供营养素,促进再次矿化过程(有机分子转化成无机物),在海底沉积碳素。

    通过分析人体表面和内部的微生物的基因组、转录组、蛋白质组和代谢组(这些组学分别对基因、RNA、蛋白质和代谢物进行分析),人类开始认识到微生物在维持人体健康中起到的关键作用。比如,组成复杂的肠道菌群能够帮助人体抵御疾病、为人体提供营养、甚至在出生之前就开始影响人体的发育。

    微生物研究的障碍

    有两个主要因素阻碍了我们对微生物在生物圈中起到的作用的认识。一是生命科学领域的“碎片化”,二是正在进行的微生物组研究之间缺乏协调合作。

    之所以说不同学科知识之间的分隔是微生物研究的障碍,是因为对植物和动物的研究都要根植于微生物学。举例来说,数十年来,科学家们都在人体生理和基因表达的范畴内研究哺乳动物消化道的昼夜节律。然而就在过去的两三年间,生物学家发现,每天肠道运动的周期性,如消化酶的产生、肠道细胞的基因表达等等,都依赖于肠道菌群的活动。微生物产生的化合物可以直接改变肠道,或进入宿主的血液系统,通过神经、激素和免疫通路影响中枢神经系统。

    启发产生这种想法的第一个证据是,本文的作者之一Margaret McFall-Ngai教授发现海洋发光微生物vibrio fischeri产生的生物荧光或其他产物可以调节乌贼中与昼夜节律有关的隐花色素基因的表达。这个发现提示了研究生命之树上所有分支上的物种中的宿主-共生微生物关系的重要性,即使只包含一种共生微生物的物种也有研究价值。

    现有微生物组研究计划的问题

    2005年巴黎研讨会之后,国际科学界开展了至少8项人体微生物组研究计划,包括美国人体微生物组计划,加拿大微生物组研究项目,MetaHIT(欧盟和中国参与)以及日本的人体元基因组研究项目。

    这些研究计划生成了大量的数据,但是很难对这些数据进行比较和整合。例如,很多人体微生物组的研究利用16S rRNA基因识别到种(或者可操作分类单元OTU)的水平,并确定不同细菌的进化关系。使用不同的扩增16S rRNA基因的引物(为DNA合成提供起始点),最终获得的序列数据会有很大的差别。用不同的软件包分析同一个生物样品的测序数据,对该样品含有的微生物物种数量的估计可以差2-3个数量级。

    不同的人体微生物研究采用的方法不同,导致不能有效地比较和诠释这些研究结果。2008年成立的国际人体微生物组联盟(International Human Microbiome Consortium)和2011年开展的国际人体微生物组标准项目(International Human Microbiome Standards),已经尝试去解决这些问题。但是,许多国家的微生物组研究计划已经进行得很久了,这些协调和标准制定的努力才开始做起来。这些推动各国项目协调和标准化的努力,都遇到各个国家在数据分享和所有权和产权的政策方面的差异带来的困扰。

    全球化的解决办法

    三位科学家认为国际微生物组研究计划 (IMI)可以能够更好地解决这些问题。任何一项微生物组的研究需要大量的合作,需要具备微生物或高等生物专业知识的基础和应用生物学家,需要能开发从海量测序数据中提取有用信息的方法的信息学家和数学家,以及化学家、物理学家和工程师。微生物产生化合物,并与生物和非生物环境之间交换这些化合物,而理化科学家可以开发检测和调控这些物质的新方法。

    IMI可以召集所有这些学科的专家一起工作,使微生物组的研究从目前的编目阶段再前进一步。很难仅从一个国家招募这样广范围的具有不同专业智能、学识和技术的专家。

    IMI的参与人员可采用比较的方法来揭示地区和全球范围内微生物组结构和功能的关系。对美洲原住民和以狩猎采集为生的非洲人的研究展示了比较学方法的潜力。与居住在工业化社会的人相比,美洲原住民和以狩猎采集为生的非洲人的肠道微生物的多样性更高,而肠道菌群的高多样性与更高的健康水平可能有关系。

    与单独一个国家所能产生的知识相比,IMI通过将全球各地科学家的数据汇总在一起,能够产生更多的知识。由于测序仪器价格持续走低,大量的单个实验室产生的数据量将很快超过传统大型测序中心(例如加利福尼亚沃尔纳特克里克的联合基因组研究所JGI)以前的测序量。但是,对于任何一家实验室,测序样本数还是有限的,而且研究者的生物信息学分析能力也有限。

    IMI可以推进来自不同研究所和国家的数据的整合,这对没有足够基金来支持全球性研究项目的国家尤其重要。例如,云端计算平台可以允许研究者测序数据一出来就进行上传和分析。此外,IMI还可以控制和管理对元数据的调取和利用(以一个人体肠道微生物样品为例,元数据即指与宿主疾病表型相关的数据),如果没有元数据,测序数据的解读是不可能的。这也可能是一种保护研究人员、资助机构和有关国家的知识产权的方式。

    最重要的是,当科学家需要解决影响全球生态圈的问题时,IMI就是必不可少的了。虽然世界各地的微生物组参与的影响生物圈的事件并不相同,但是这些事件造成的影响却可以被全世界感受到。微生物组产生的温室气体,比如过度施肥的中国农田中反硝化细菌产生的氮氧化物、澳大利亚和新西兰成百万头瘤胃动物消化道中的古菌释放的甲烷,可能很大程度上促进了全球变暖。亿万吨人工制造的有毒化学物质进入环境,已经压倒了地球微生物降解和循环利用这些物质的能力。抗生素的滥用促进了慢性疾病,包括肥胖、糖尿病和癌症的世界性大流行。解决这些问题的办法还是要来自于各地自己的努力,但是,IMI对于保证国际科学界产生的数据具有可比性是必不可少的。

    对于IMI应该如何设计、运行,三位科学家并没有全部的答案。因此,他们认为,建立一个国际微生物组研究计划的第一步应该是把全世界优秀的、能够引领微生物组研究方向的科学家聚集起来,讨论IMI的目标。不过,他们还是提出了IMI需要具备的一些要素(见“国际微生物组研究计划的四个职责”)。

    只要相关领域的研究群体都愿意重新开始并遵守新的规则,三位科学家相信一项国际微生物组研究计划比其它方法更能有效地促进研究的标准化和协调性。这个计划具有前瞻性,因为研究世界上所有微生物所需要的方法和工具才刚刚出现。而且,如果能够借鉴研究海洋生物的项目“Census of Marine Life”那样,成立由来自生命科学各个领域的研究人员组成的工作组,IMI的研究范围比已有的任何一项研究项目都要广阔。

    IMI可以对解析研究数据、发表论文和申请专利非常重要的元数据(metadata)加以整理,并控制对这些元数据的访问权,以此解决数据共享和知识产权保护纠纷。产权保护一直对以前的各种计划和项目的数据共享问题产生困扰。

    必须尽快启动国际微生物组计划,这样才能避免在不同国家开展各自的微生物组研究计划以后,为了协调合作和数据共享,再去做各种纠正和补救。三位科学家希望已经在国际研究的开展中起关键作用的私人基金会能够支持IMI的建立,如资助海洋微生物项目(Marine Microbiology Initiative)的Gordon and Betty Moore基金会、资助Census of Marine Life项目的Alfred P. Sloan基金会、资助Brain Initiative的Kavli基金会、以及资助Global Health Program的Bill Melinda Gates基金会。

    三位科学家也鼓励各国的资助机构把他们的研究计划向国际合作开放、并采纳IMI制定的标准。最后,他们呼吁所有的科学家通过共享数据来帮助IMI成为可能。

    通过开展国际微生物组研究计划,人类可获得的成果将会不可胜数。而缺乏协调的、不同国家各自为政的微生物组研究计划必定会浪费研究者的精力和纳税人的金钱。让我们超越国界线的藩篱,获得能够使整个人类社会受益的普适的科学认识吧。

    文章链接:http://www.nature.com/news/microbiology-create-a-global-microbiome-effort-1.18636

    附:国际微生物组研究计划(IMI)的四个职责

    指导原则。建立一个工作组,负责监督微生物组研究指导原则的制定和实施,充分利用并改进其他项目(比如Earth Microbiome Project)已经建立的原则。这个工作组制定方法学、数据分析、数据共享、知识产权的标准,并与资助机构和出版商一起确保研究人员遵守这些原则。

    首要任务。以保证地区和全球范围内的数据的比较分析为目标,确定一个共同的研究日程。比如,在人类微生物组研究中,增加采样人群的数量和多样性可以成为一个首要任务。

    研究工具。为微生物组研究找到新的跨学科的研究方法。例如,能够分辨亚细胞结构和揭示微生物细胞功能的共聚焦、低温X线断层摄影术等成像技术,监测微生物代谢物的产生和交换的方法。

    论坛。建立交流平台,使同一国家和不同国家的研究可以进行讨论和交流,开展培训新一代微生物组科学家的项目,开展教育吸引普通大众的推广项目。一个很好的例子是“Ocean Sampling Day’s citizen’s campaign”活动,招募能够帮助采集环境数据的公民。