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赵一雷研究小组揭示DNA磷硫酰化修饰抵抗ROS氧化损伤的分子机制

主要完成人: 发表日期:2017-03-24 点击数:480

 近日,Nature系列刊物Scientific Reports在线发表了我室赵一雷教授研究小组的文章“Mechanistic investigation on ROS resistance of phosphorothioated DNA”(doi:10.1038/srep42823)。该研究通过体内/体外实验和理论计算相结合的方法,揭示了磷硫酰化修饰DNA抵抗活性氧自由基(ROS)的选择性和特异性。该成果是与我室白林泉教授、汪志军和梁晶丹副研究员合作完成,博士研究生吴婷婷、黄强分别为论文的第一和第二作者。


        研究小组从DNA磷硫酰化修饰阳性细菌抗氧化实验入手,发现在氧化胁迫下细菌体内的8-羟化脱氧鸟苷(8-OHdG)和谷胱甘肽氧化水平要显著低于阴性对照菌株,同时DCF荧光检测结果显示阳性菌体内ROS水平相对较低。从阳性菌株中提取到的磷硫酰化质粒,在体外氧化转化实验中显示了选择性抵抗ROS氧化损伤的特性。由于其氧化还原电位适中,在抗氧化过程中没有发生常见的亲氧化(pro-oxidant)副作用;更重要的是,它具有出乎意料的高ROS淬灭效率。其原因可能是,当一个单位磷硫酰化修饰转化为正常DNA磷酸基团和硫酸根时,能够提供高达8电子的抗氧化能力。

  理论计算进一步揭示了其抵抗ROS氧化胁迫的独特机制︰通过DNA分子内导电作用,活性氧自由基ROS造成的氧化损伤富集在鸟嘌呤区域,从而被邻近的磷硫酰化修饰基团所捕获,形成PS˙自由基中间体,该中间体进一步水解产出高还原能力的HS˙自由基——它在转化为高价硫化合物(如硫磺、亚硫酸根或硫酸根)时清除了DNA周边的大量ROS自由基。该ROS触发抗氧化的分子机制,部分解释了细菌为什么需要通过非常复杂和耗能的修饰系统在DNA分子上积累高还原力的磷硫酰化修饰,以及为什么这些磷硫酰化修饰定点发生在DNA碱基序列上最容易发生氧化损伤的鸟嘌呤碱基附近。论文还讨论了体外超高剂量氧化剂可导致竞争性氧化亚膦酸化,进而造成DNA单链或双链断裂。

  该论文研究结果表明,DNA磷硫酰化修饰的抗氧化胁迫、抗辐射损伤、抗自由基损伤的独特基因修复机制,可能在抗肿瘤和神经退行性老年疾病的核酸药物开发中具有非常重要的潜力。

文章链接:http://www.nature.com/articles/srep42823