近日，国际学术期刊《Nature Communications》发表了上海交通大学微生物代谢国家重点实验室肖湘团队的研究成果“The origin and impeded dissemination of the DNA phosphorothioation system in prokaryotes”。蹇华哗副研究员、博士毕业生许冠鹏、在读博士生弋伊为论文共同第一作者，肖湘教授为通讯作者。
         DNA降解（DNA degradation, Dnd）现象最初是在变铅青链霉菌和相关细菌的DNA进行琼脂糖凝胶电泳时观察到的。研究人员发现，上述现象是由dndA-E等5个基因组成的dnd基因簇介导DNA磷硫酰化（PT）修饰导致的，dnd基因簇编码的多个蛋白协同作用，构成了微生物基因组中具有多种功能的表观遗传系统，这是首例报道的发生在DNA骨架上的修饰，同时赋予了微生物多种能力（包括抗氧化、限制修饰和抗病毒侵染等）。
         有趣的是，相比其他修饰系统（如甲基化修饰），尽管dnd系统会给微生物带来多种生存优势，但它们却零散地分布在众多原核生物中。为了解答这一生态悖论，研究团队首先提出了科学假设：在通过水平基因转移传播的过程中，dnd系统带来的PT修饰可能影响了受体微生物的基因表达，特别是激活了在微生物基因组中广泛分布的原噬菌体，导致受体微生物的生存劣势，因此显著限制了dnd系统的扩散与分布。为验证这一假设，研究团队系统地分析了细菌基因组中dnd基因及基因簇与原噬菌体之间的分布关系，结果显示两者呈现显著的负相关。进一步地以海洋丝状噬菌体SW1及其宿主菌Shewanella piezotolerans WP3作为模式系统，分析表明：PT修饰显著影响了噬菌体调控蛋白FpsR的丰度及其与操纵子的结合亲和力，从而解除了SW1原噬菌体的转录抑制。在E. coli、S. oneidensis MR-1和S. putrefaciens W3-18-1等多个细菌中同样证实了dnd基因簇的水平基因转移受到原噬菌体的限制。综合竞争性实验、转录组和修饰组分析显示，除原噬菌体基因之外，PT修饰还会影响受体微生物中多种代谢和抗逆相关基因的转录，从而导致其竞争适应性的显著降低。

图1 PT修饰激活噬菌体SW1基因转录的分子机理

         研究团队还发现，dndBCDE基因簇仅存在于1.82%的细菌和0.77%的古菌基因组中，但在蓝细菌门的念珠藻目（Nostocales）中却高度富集。对dnd系统关键蛋白DndD和DndC的系统发育与进化分析发现，蓝细菌中的Dnd蛋白呈现独立进化分支，具有单起源特征，与蓝细菌物种的系统发育位置关系显著一致，提示dnd系统在蓝细菌中是垂直遗传的。因此，dnd系统极有可能起源于古老的蓝细菌（特别是Nostocales）。另外，已有研究表明PT修饰的抗氧化功能可促进微生物在高压环境下的生长，高压环境导致的细胞内过氧化是包括深海丝状噬菌体SW1在内的温和型噬菌体诱导的重要因素。本研究发现PT修饰对噬菌体同样具有激活作用，提示高压和PT修饰可能具有复杂的协同作用关系，驱动了包括噬菌体在内的微生物演化，塑造了不同环境微生物所特有的时空分布特征。

图2 推测dnd系统的起源与演化过程

         本研究揭示了dnd系统与细菌基因组中广泛存在的原噬菌体之间的关系及其在演化过程中的影响，解释了造成dnd系统独特分布特征的原因；首次提出了dnd系统可能起源的微生物类群，为了解地球环境演化过程中新的微生物功能基因簇的起源和传播与地质历史重大事件（如大氧化事件）之间的关系提供了新的认知。
本研究得到了国家重点研发计划项目(2018YFC0309800)、国家自然科学基金创新研究群体项目(41921006)、国家自然科学基金水圈微生物重大研究计划培育项目(91851113)等资助。

         全文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26636-7