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科研进展 | 微生物代谢国家重点实验室 超级抗生素darobactin生物合成机制新发现

主要完成人: 发表日期:2022-05-01 点击数:1054

   近日,上海交通大学微生物代谢国家重点实验室邓子新教授团队合作在《Nature Communications》发表了题为“Radical SAM-dependent ether crosslink in daropeptide biosynthesis”的研究论文,首次揭示了超级抗生素darobactin的双环形成机制。上海交通大学硕士生郭思佳和复旦大学博士后王舒为共同第一作者,丁伟副教授和复旦大学张琪教授为共同通讯作者。

      革兰氏阴性菌特殊的荚膜结构导致其对大部分抗生素都具有抗性,因此开发和研究新型革兰氏阴性菌抗生素对于未来人类的生活和健康具有重大的意义。Darobactin2019年从嗜线虫发光杆菌的代谢产物中发现的一种新型核糖体肽(RiPP),其对多种革兰氏阴性菌具有优良的抗菌活性,是自上世纪60年以来发现的第一个具有新骨架的革兰氏阴性菌抗生素。Darobactin的生物合成基因簇含有5个基因:darA编码前体肽,darE编码SAM自由基酶DarEdarBCD编码ABC型转运蛋白,且Darobactin中含有一个罕见的醚键-碳碳键双环交联结构,能以高亲和力靶向结合细菌外膜BamA蛋白,抑制外膜蛋白的装配。本研究通过一系列体内和体外反应,首次揭示了单独的SAM自由基酶DarE能够催化前体肽DarA核心区氨基酸W1W3之间形成C-O-C键、K5W3之间形成C-C键,形成分子中特征的双环结构。

 

1  A. darobactin的化学结构;B. Photorhabdus khanii HGB1456中的darobactin BGC编码前体肽DarApkrSAMDarEpk 和三个ABC转运蛋白DarBCDpk

通过进一步细致的研究,研究团队证实了DarE通过一个全新的SAM自由基酶机制,将水分子中的氧原子插入到两个色氨酸之间,形成其关键的醚键交联。同时,也证实双环的形成是分步的,当醚键交联形成之后再实现C-C键的交联。进一步的基因组挖掘和异源表达研究证实,自然界中存在多类darobactin的结构类似物(daropeptide),部分天然产物仅具有单醚键环结构。本研究揭示了SAM自由基酶DarE全新的功能和催化机制,为核糖体肽类阴性菌抗生素的深度挖掘和合成生物学研究奠定了坚实的基础。

 

2  DarE催化的双环交联机制

 

      该工作得到了国家重点研发计划、自然科学基金等项目的资助。