稠环芳香聚酮是一类具有重要药用价值的天然产物，包含近万种成员，如四环素类抗生素和柔红霉素类抗肿瘤药物。其生物合成通过II型聚酮合酶途径完成，在某些情况下，末端脱羧反应可产生奇数碳骨架，但此前被认为缺乏酶学调控机制。由于环化机制高度保守且芳构化酶/环化酶种类有限，此前仅发现8种平面骨架类型。奇数碳脱羧反应也因缺乏有效酶工具控制，限制了组合生物合成技术开发新型结构的可能性。

本报告将介绍课题组近期在两类芳香聚酮化合物生物合成方面的成果。研究发现了两类新型芳构化酶/环化酶，可催化合成两类新型手性芳香聚酮骨架。同时，还发现一对羧基保护蛋白和脱羧酶，其协同控制碳链稳定性和脱羧过程，实现偶数和奇数碳链聚酮的生成。上述研究为理解II型聚酮合酶工作原理提供了新理论，也为拓展稠环芳香聚酮骨架多样性开辟了新策略。

微生物药物是现代药物的重要组成部分，与人类健康和社会安全密切相关，已成为我国生物医药产业重要支柱。但天然宿主菌株或异源底盘菌株合成活性天然产物的效率较低，导致天然产物的大量产出成为棘手问题。为实现活性天然产物的高效发现与创制，课题组利用比较转录组分析、靶点蛋白活性位点优化以及定量化学蛋白质组学方法，针对底盘菌株对不同抗生素的响应系统进行了梳理，发掘了一系列重要的可感受药物的基因元件。通过塑造细胞壁对药物的响应系统，构建了可感受作用于细胞壁药物的链霉菌全细胞生物传感器，成功用于新结构创制和产生菌株的发掘。基于微生物药物生物合成系统与底盘菌株细胞壁耐受靶点的适配优化，大幅度提升了目标药物的产量。最后，通过对宿主菌株潜在靶蛋白的发掘和改造提升了药物的产量，进而促进药物新颖酶学机制的解析。相关研究为微生物药物的创新发现和优产提供了借鉴。