近日，微生物代谢全国重点实验室刘天罡/刘然团队与武汉大学药学院张帆团队合作，在《Nature Communications》上发表题为 "Development of a versatile chassis for the efficient production of diverse type Ⅱ polyketides" 的研究论文。该研究成功构建了用于高效合成Ⅱ型聚酮天然产物的通用底盘，为抗生素、色素及抗癌药物等天然产物工业开发开辟了新路径。武汉大学药学院博士生邹洋为论文第一作者，刘天罡教授、刘然副研究员、张帆教授为共同通讯作者。
新底盘，新突破
在生命科学与药物研发领域，Ⅱ型聚酮化合物是一类具有广泛应用价值的天然产物，可应用于抗生素、色素及抗癌药物中。现有研究表明，已测序数据库中包含上万条Ⅱ型聚酮化合物基因簇，暗示存在大量潜在的新化合物。然而，传统方法通常依赖原菌株发酵进行新化合物挖掘，面临沉默表达、产量低等问题，严重制约了新化合物的开发进程，而使用合成生物学技术进行异源表达更有潜力解决这一难题。但现有宿主底盘在Ⅱ型聚酮化合物合成中存在兼容性差、Ⅱ型聚酮合酶异源表达成功率低等问题，导致挖掘与生产新型Ⅱ型聚酮的成功率低、周期长、成本高。因此，开发一个通用、高效的Ⅱ型聚酮化合物底盘，成为加速新化合物开发与工业化应用的迫切需求。
此次研究团队突破性地选取了一个工业应用广泛的菌株底盘——金霉素高产链霉菌Streptomyces aureofaciens J1-022，通过基因编辑手段去除其内源同源基因，构建出高度匹配Ⅱ型聚酮合成的通用微生物底盘。
应用于全类型Ⅱ型聚酮产物，实现高效合成
为了验证该底盘的高效性，研究团队选择了多种具有代表性的Ⅱ型聚酮化合物进行概念验证实验。将不同结构类型的Ⅱ型聚酮基因簇导入该底盘中，并采用一套统一的发酵方法对多个重组菌株进行发酵，结果在多个应用方向取得突破性成果：
（1）四环类抗生素：在摇瓶中，土霉素产量高达8500 mg/L，创下当前文献报道的最高产量记录；
（2）三环类色素：成功实现天然基因簇（放线紫红素）的异源表达，并通过人工重组基因簇高效表达了胭脂红酸前体——黄胭脂酮酸，摇瓶产量高达566 mg/L，为传统色素分子提供了绿色生物合成方案；
（3）五环类新化合物：成功激活并异源合成了全新结构的五环类Ⅱ型聚酮化合物，高产量使小体积发酵（仅200 mL摇瓶）即可用于化学结构鉴定，有望大大加快新化合物的挖掘进程。
综上，该底盘可适用于所有类型Ⅱ型聚酮化合物的高效表达，并在同一套发酵体系下激活上述化合物的合成，产量水平在多数情况下创下文献报道的最高记录。
与工业合作，推动从实验室到产业
该项研究不仅具有重要的学术价值，更注重与产业的深度融合。项目得到了金河生物科技股份有限公司的大力支持，展现了科研端与工业端的深度协同合作，真正实现了“基础研究—平台开发—产业化应用”的完整闭环。该研究成果预计将持续推动多种Ⅱ型聚酮化合物的高效挖掘，并借助产业合作伙伴的发酵能力，提升我国在高附加值天然产物合成领域中的国际竞争力，为医药、化妆品、染料等多个产业的升级发展提供新的解决方案，并有望催生全新的生物制造产业。
该研究得到了上海市科技重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科协青年人才托举工程以及金河生物科技股份有限公司的资助。
文章链接：
返回列表页
