近日，微生物代谢全国重点实验室杨琛教授团队在《Nature Microbiology》上发表题为“A clinic-responder-derived defined microbial consortium enhances anti-PD-1 immunotherapy efficacy in mice”的研究论文。该研究采用合成生态学“自下而上”策略，成功理性设计并组装出一种合成肠道菌群RCom。研究发现，RCom能够稳定增强PD-1抗体的抗肿瘤效果，这一成果为扩大肿瘤免疫治疗获益人群提供了极具潜力的微生物佐剂新方案。
恶性肿瘤的全球发病率和死亡率居高不下，防治形势严峻。近年来，以程序性细胞死亡受体1（PD-1）抗体为代表的免疫检查点抑制剂已获批应用于多种恶性肿瘤的临床治疗，显著延长了患者的生存期。然而，大部分患者仍面临‘耐药’难题，如何克服这一耐药机制，已成为当前肿瘤免疫治疗领域亟待突破的关键临床挑战。
面对免疫治疗耐药的严峻挑战，团队首先利用宏基因组分析技术，精准锁定了晚期非小细胞肺癌抗PD-1治疗有效患者体内富集的关键肠道细菌。随后，利用基因组尺度代谢模型进行模拟筛选，团队成功设计出最佳细菌组合，并从临床样本中分离菌株，成功构建由15株安全且高度协作的肠道细菌组成的合成菌群——RCom。RCom凭借菌株间的高度协作，实现肠道稳定定植并持续分泌丁酸、肌苷等免疫调节代谢物。口服RCom显著增强了肿瘤内CD8+ T细胞的浸润与杀伤力，在肺癌、黑色素瘤及结肠癌等多种模型中协同提升PD-1抗体疗效。研究最具突破性的是，RCom展现出卓越的环境适应性：无论宿主基线肠道菌群如何千差万别，补充RCom均能稳定显著地提升PD-1抗体的抗肿瘤疗效。更令人振奋的是，在人源化小鼠模型中，口服RCom成功逆转了原本对PD-1抗体“无响应”的耐药状态。这一发现证实，RCom有望作为一种广谱、强效的微生物佐剂，打破个体差异壁垒，攻克免疫治疗耐药难题，从而大幅扩大肿瘤患者的获益人群。
设计合成肠道菌群RCom增强PD-1抗体的抗肿瘤疗效
上海交通大学微生物代谢全国重点实验室已出站博士后周海燕、上海市胸科医院博士后孙睿铭、上海交通大学生命科学技术学院助理研究员聂小群、上海市胸科医院副研究员夏立亮为论文的共同第一作者。微生物代谢全国重点实验室杨琛特聘教授、上海市免疫学研究所王颖教授、上海市胸科医院陆舜主任医师为共同通讯作者，本室为第一单位。本研究是在赵国屏院士的悉心指导下完成的，并得到了上海市第一人民医院董辉研究员的大力协助。项目获国家自然科学基金等多项课题资助。
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