近日，微生物代谢全国重点实验室刘然、刘天罡团队与武汉大学中南医院徐华、刘同族团队联合在国际期刊《Cell Host & Microbe》上发表了题为“Hippuric acid metabolism by Corynebacterium glucuronolyticum-like bacteria promotes calcium oxalate crystallization”的研究论文。该研究发现草酸钙结石患者尿液中显著富集一类解葡萄糖苷棒杆菌及其近缘种（Corynebacterium glucuronolyticum-like bacteria），并证实该类细菌可通过降解马尿酸和形成生物膜促进草酸钙结晶。进一步研究表明，补充马尿酸或摄入蔓越莓均可抑制由该类细菌驱动的草酸钙结晶过程，为基于微生物群的结石预防策略提供了全新思路。本室刘然副研究员、刘天罡教授和武汉大学中南医院徐华教授、刘同族教授为该论文共同通讯作者。

点击视频，了解“侦探们”如何揪出草酸钙结石的元凶

研究背景

肾结石是人类泌尿系统常见疾病，约80%为草酸钙结石，其发病率持续上升且复发率高（5年近50%，10年达80%–90%）。传统观点认为草酸钙结石的形成主要与宿主代谢及尿液理化环境相关，例如高草酸尿是重要风险因素，但食草动物常年摄草却极少患病，提示单一宿主因素难以完全解释结石成因。近年研究发现尿路并非完全无菌环境，而是存在一定的微生物。由此引发新的科学问题：尿路微生物究竟只是结石形成的“旁观者”，还是直接“参与者”？

临床发现：锁定草酸钙结石尿液特征菌

针对上述新科学问题，研究团队首先通过5R 16S rRNA测序，分析了32名草酸钙结石患者和28名健康对照者的晨尿微生物组。结果显示，尽管两组整体微生物群落结构无显著差异，但C. glucuronolyticum在结石患者尿液中显著富集。进一步从结石患者尿液中成功分离出5株候选菌，经基因组分析确认，其中4株为该细菌，另1株为与其系统发育关系最近的物种，命名为副解葡萄糖苷棒杆菌（Corynebacterium paraglucuronolyticum）。研究将这两类细菌统称为C. glucuronolyticum-like bacteria。独立队列qPCR验证显示，该类细菌在25.8%（16/62）的结石患者中呈阳性，而对照组均为阴性，证实其为部分草酸钙结石患者尿液中的特征菌。

体内外验证：生物膜促进晶体聚集

在大鼠尿路感染模型中，C. glucuronolyticum-like bacteria显著增加了草酸钙晶体的形成和聚集。扫描电镜及荧光标记实验直观证实了该菌直接参与晶体聚集过程，揭示了其促进肾结石形成的致病潜力。

机制研究首先发现，该细菌具有极强的生物膜形成能力，且与促晶体聚集能力高度相关（R² = 0.9959）。DNase I不仅可抑制生物膜形成，还能解离已形成的菌-晶聚集体，表明生物膜是其驱动草酸钙晶体聚集的重要机制。但值得注意的是，该菌还能显著增加晶体的数量，提示其促结石作用存在不依赖生物膜的其他机制。

代谢机制：降解尿液保护因子“马尿酸”

为寻找第二重机制，团队通过代谢组学锁定了关键尿液保护因子-马尿酸。动物与临床研究均显示，定殖C. glucuronolyticum-like bacteria后尿液（而非血清）中的马尿酸水平显著降低，表明存在尿路局部降解。晶体学及体外实验证实，马尿酸能改变草酸钙晶体形态并抑制结晶；而C. glucuronolyticum-like bacteria可通过降解尿液马尿酸，削弱马尿酸对草酸钙结晶的抑制作用。

机制研究进一步在C. glucuronolyticum基因组中鉴定出两个关键的马尿酸水解酶基因，双敲除该基因不仅使细菌完全丧失降解马尿酸的能力，且在动物实验中显著削弱了其促晶体聚集的作用，提示马尿酸水解酶是该菌在体内促进草酸钙结晶的重要效应分子。

干预策略探讨：饮食调节优于抗生素杀菌

那么针对该类多重耐药菌，直接杀菌是否可行？动物实验表明，使用敏感抗生素利福平虽能清除C. glucuronolyticum-like bacteria，却仅部分缓解晶体聚集，并同时引发肠道菌群紊乱，导致马尿酸前体生成减少，血清和尿液马尿酸水平下降。相比之下，通过直接补充马尿酸，或摄入富含苯甲酸及多酚的蔓越莓进行饮食干预，均能有效提升马尿酸水平，并逆转该细菌诱导的草酸钙晶体形成与聚集。这提示，靶向马尿酸代谢的饮食干预策略在结石预防中具有更好的应用前景。

总结与展望

该研究不仅凸显了马尿酸在草酸钙结石防治中的关键保护作用，也为一个有趣的自然现象提供了可能的科学解答：为什么马、牛等食草动物常年摄草却极少罹患草酸钙结石？一种可能的原因是马尿液中的马尿酸含量极高（约为人类的40倍），构成了强大的天然抗结晶屏障。该研究为未来开发基于微生物群和代谢物干预的结石预防策略提供了全新的理论依据与方向。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(26)00349-5