近日，国际催化领域顶级期刊《Nature Catalysis》（自然.催化）在线发表了我室谭在高研究员和刘天罡教授团队的合作研究论文“A non-carboxylative route for the efficient synthesis of central metabolite malonyl-CoA and its derived products”。上海交通大学博士生李健、武汉大学博士生慕昕、中国科学院分子植物卓越中心博士生董文越为论文共同第一作者，谭在高研究员、刘天罡教授和中科院分子植物科学卓越创新中心杨琛研究员为共同通讯作者。
丙二酰辅酶A(malonyl-CoA)作为生命代谢活动的中枢化合物，在初级代谢中是合成长链脂肪酸所必需的延伸单元，次级代谢中是合成脂肪酸类化合物等3万余种化合物（malonyl-CoA derived products, MDPs）的共同前体。自1958年首次发现以来，乙酰CoA羧化酶（ACC）则被公认为是丙二酰辅酶A的唯一内源性合成酶。在自然进化中，天然合成途径采用的是“丙酮酸(C3)→乙酰辅酶A (C2)→丙二酰辅酶A (C3)”的“先脱羧-再羧化”路径。然而，该途径存在催化速率慢、浪费ATP能量、受严格调控等一系列内在弊端，使得通过表达ACC来提高malonyl-CoA及其衍生物的合成方法，收效甚微。此外，多项研究表明，ACC等酶的过表达还会导致严重的细胞毒性，显著抑制细胞的生长。
基于此，本研究设计了一种全新的“丙酮酸(C3)→3-氧代丙酸(C3)→丙二酰辅酶A”的路径（NCM途径），首次实现了非乙酰CoA依赖的malonyl-CoA的生物合成，且该途径的催化速率是天然合成途径的1000倍。此外，非天然合成途径还避免了碳源和能量的浪费，解除了来自宿主的一系列严格抑制。值得一提的是，引入NCM途径后不仅避免了对细胞造成的严重毒性，也提高了细胞面对一系列不利条件时的耐受性，推测与NCM途径产生的还原力是NADPH而非NADH有关。在细胞中心碳代谢循环中，NCM途径也成为继磷酸戊糖途径和异柠檬酸脱氢酶之后的第三条NADPH再生途径。
将NCM途径应用到脂肪酸、聚酮化合物（间苯三酚、淡黄霉素、十五碳烯、纳他霉素、多杀菌素）等多种MDPs的合成过程中后，显著提高了其合成能力。此外，NCM途径在大肠杆菌等模式生物及链霉菌等非模式生物中都具有广泛适用性：其中，将该途径引入刺糖多孢菌后，其多杀菌素的产量从3 g/L提升至4.6 g/L，是目前报道的最高生产水平，并已实现国产工业化量产。
相关研究成果已申请PCT国际专利。本项目得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等基金的资助。
文章链接：
https://www.nature.com/articles/s41929-023-01103-2#article-info
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