近日，微生物代谢全国重点实验室鲁洪中课题组在《PNAS》期刊联合发表了题为“Yeast adapts to diverse ecological niches driven by genomics and metabolic reprogramming”的研究成果。该研究首次整合1807株酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的高质量泛基因组、大规模转录组与菌株特异性代谢模型（ssGEMs），系统阐明酵母如何通过“基因-转录-代谢”三维重编程，在从野生环境到人类肠道、从巴西甘蔗发酵到中国白酒酿造等不同生态位中实现快速适应。
上海交通大学与中国科学院大连化学物理研究所联合培养博士生王浩宇为论文第一作者，鲁洪中副教授和中国科学院大连化学物理研究所周雍进研究员为共同通讯作者，丹麦生物创新研究院Jens Nielsen教授为文章提供了重要指导，本室为第一单位。
研究团队从全球公共数据库及合作者处收集了1913份酿酒酵母基因组，经严格质控后保留了1807份高质量数据，构建了名为Sce-pan1807的泛基因组，包含7514个独特开放阅读框（ORF），其中4766个被定义为“核心基因”，2748个为“附属基因”（图1）。相比2018年在《Nature》发布的1011株酿酒酵母泛基因组，本研究基因组数据量增加了近八成，却减少了基因冗余，BUSCO完整性评估显示Sce-pan1807的基因缺失率仅0.3%，是迄今为止最准确的酿酒酵母泛基因组
图1 全球酿酒酵母基因组收集和泛基因组构建
基于Sce-pan1807，研究团队为其生成定制化的基因组规模代谢模型（ssGEMs），每个模型精确到基因、反应、代谢物层级的差异，包括3794到4025个反应不等（图2）。为验证模型可靠性，团队以CEN.PK和Ethanol Red两株工业酵母为对象，预测其对65种碳源的利用能力，准确率分别达64%和70%，与社区金标准模型Yeast9旗鼓相当（该模型由鲁洪中课题组在2024年发布）。这些模型能够量化评估不同菌株间的代谢差异，并且结合大规模转录组数据，进一步探索了群体水平上的代谢网络调控机制。研究表明，在特定生态位中的菌株经历了基因组和代谢网络层面的简化进化过程。
图2 高通量菌株特异代谢网络模型重构和评估
研究进一步利用969株酵母在同一葡萄糖培养条件下的转录组，采用GIMME算法对模型进行精简，增强模型对细胞真实代谢状态预测的可靠性（图3）。以代谢流为核心的多组学整合分析揭示来自人类肠道、奶酪、生物乙醇等氧限制条件下的菌株在代谢网络调节上具备类似特征，如氧化磷酸化通路显著下调，乙醇分泌通路上调，表现出惊人的趋同进化。更精细的机器学习分析指出，人类肠道菌株通过强化硫胺素（维生素B1）合成、抑制组氨酸代谢，实现了在营养竞争激烈且低氧环境下的快速增殖；而奶酪菌株则通过增强tRNA代谢与核苷酸合成，适应高盐、高渗透压条件。
图3 菌株特异性代谢模型与转录组学的整合分析有助于探索代谢网络的进化机制
综上，这项工作通过整合高质量酿酒酵母泛基因组、菌株特异性代谢模型及多组学数据，首次在系统尺度揭示酵母适应不同环境的基因、转录与代谢重编程机制。该研究为学术社区提供了一套强大的计算资源，包括高质量的酵母泛基因组和1,807个菌株特异性代谢模型。这些资源将支持未来的酵母进化、生态学及代谢工程等研究，有助于开发具有增强特性的工业用酵母，并增进我们对非模式酵母物种进化原则的理解。
该研究得到国家重点研发计划(2022YFA0913000)、上海市浦江人才计划以及国家自然科学基金(22208211、22378263)等项目的资助。
论文链接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2502044122
课题组简介
鲁洪中课题组长期从事于高精度数字细胞模型构建，破译基因型-表型关系，解析生命运作规律；开发细胞工厂精准设计算法，实现BT和IT技术的深度结合，以期解决细胞代谢全局可预测、菌株理性改造等合成生物学领域的关键问题与挑战（https://life.sjtu.edu.cn/teacher/luhongzhong）。相关成果以一作或通讯作者发表于PNAS、Nat Commun、Mol Syst Biol、Brief Bioinform、Metab Eng和Trends Biotechnol等国际知名期刊。目前课题组已建立从细胞数字模型构建、组学整合到菌株系统设计的完整平台。课题组因发展需要，长期招聘博士后和联合培养研究生，欢迎感兴趣的同学加盟课题组(联系邮箱: hongzhonglu@sjtu.edu.cn)。
返回列表页
