微生物代谢全国重点实验室

随着合成生物学的迅猛发展，微生物正从“人体共生者”蜕变为“可编程药物载体”。近日，我室童垚俊团队联合上海第六人民医院张靖教授，受邀在国际权威综述期刊《Current Opinion in Biotechnology》发表专题综述文章“Programmable probiotics as next-generation living therapeutics: bridging synthetic biology and precision medicine”。上海交通大学博士研究生李娜和尹俪洁为本综述第一作者，张靖为共同通讯作者，童垚俊为最后通讯作者。

该论文属于“Pharmaceutical Biotechnology”专刊，由本室刘天罡教授与加州大学伯克利分校张文君教授担任客座编辑。

文章指出，过去十年科学界对肠道微生物组与人类健康关系的认识发生了深刻变革。肠道菌群不仅是“旁观者”，更直接参与免疫、代谢及疾病易感性的调控。而合成生物学的出现，使得科学家得以将这些共生菌转化为可控的治疗工具，它们能够识别病变信号、逻辑处理信息，并在病灶处精确释放药效分子，从而实现动态、持续的体内治疗。

这种“活体药物(living therapeutics)”理念正在重塑医药生物技术的边界。相比传统化学药或蛋白药物，可编程益生菌不仅能长期定植、持续释放，而且能够适应复杂的生理环境，成为精准医学的理想载体。合成生物学的可编程基因电路思维框架让益生菌具备“逻辑思维”的可能，该综述全面回顾了近年来合成生物学在微生物治疗中的设计逻辑。研究人员通过模块化基因元件，如生物传感器(biosensors)、逻辑门(logic gates)、记忆模块(memory modules)和效应器模块(effectors)，构建出能感知信号、进行计算并执行治疗的智能系统。

在感知层面，工程菌可识别多种疾病相关分子，如一氧化氮(NO)、乳酸、胆汁酸等，从而响应炎症、肿瘤或代谢失衡信号。通过引入AND/OR逻辑门组合，实现对多重病理信号的精确判断与应答。

在输出层面，工程菌可通过同步裂解回路、Ⅰ型分泌系统或外膜囊泡(OMVs)控制治疗分子的空间释放，实现肿瘤内定点递送。例如，群体感应控制的裂解系统已在动物模型中诱导显著的肿瘤消退与持久的免疫记忆反应，展示了“自毁式药物工厂”的强大潜力(下图)。

图工程化细菌用于新一代活体治疗的框架

文章系统总结了可编程益生菌在三大类疾病中的应用：

1. 炎症性肠病(IBD)

慢性肠炎(包括克罗恩病与溃疡性结肠炎)是可编程益生菌研究最早、最成熟的方向之一。研究人员利用NO响应型 E. coli Nissle 1917 (EcN)构建炎症感知电路，实现对肠道炎症信号的一体化检测与反馈治疗。该工程菌可在炎症环境中自启动药物释放模块，递送抗TNF-α纳米抗体、IL-10、IL-27等免疫调节因子，从而降低局部炎症反应，促进上皮修复。此外，通过表面展示技术与黏附蛋白重编程，工程菌可增强肠道定殖能力并靶向肠上皮屏障，实现更持久的局部疗效。

近期的研究还将IBD治疗从“抑炎”拓展至“重建微生态稳态”：例如，利用工程化乳酸菌合成丁酸、吲哚衍生物等代谢产物，改善宿主上皮能量代谢与免疫稳态；同时引入CRISPR-干扰模块精确调控菌群竞争行为，为多菌株共治提供新策略。

2. 代谢性疾病(PKU、肝性脑病、肥胖等)

在代谢紊乱相关疾病中，工程菌通过重塑宿主-微生物代谢通路展现出显著优势。典型案例包括利用 E. coli Nissle 表达苯丙氨酸裂解酶(PAL)治疗苯丙酮尿症(PKU)，以及构建氨代谢循环模块以去除高氨血症患者的血氨积聚。部分策略已进入临床阶段，例如Synlogic公司开发的SYNB1020与SYNB1618工程菌在I/II期临床中表现出良好的安全性与代谢调节效果。

此外，通过在肠道内重建短链脂肪酸(SCFAs)合成途径，工程菌可影响能量代谢与肠-脑信号传递，为肥胖及糖尿病提供干预新思路。更前沿的研究探索利用动态感应电路与AI-优化代谢网络，实现对血糖、脂代谢指标的闭环调控；部分团队甚至正在开发能在宿主膳食变化下自适应调节代谢酶表达的“智能肠道微生物”。

3.肿瘤治疗

工程菌凭借趋向肿瘤低氧区与坏死组织的天然能力，被广泛视为肿瘤治疗的“活体载体”。研究者通过基因电路设计，使其成为定向免疫激活平台：可在肿瘤微环境中分泌IL-2、GM-CSF、干扰素及免疫检查点抑制抗体(如抗PD-L1、抗CTLA-4)，激活局部免疫细胞；或利用裂解开关释放细胞毒药物和抗原，诱导系统性免疫反应。

与此同时，工程菌还可作为精准药物递送工具：通过光/温控开关、群体感应系统或化学信号触发，实现对药物释放时空的控制。部分菌株(如基于Salmonella Typhimurium的VNP20009及其改良株)已进入临床验证阶段(下表)。

表部分工程菌已进入临床不同阶段

近年来，研究进一步延伸至“细菌-肿瘤免疫共生态”设计，即将工程菌与CAR-T细胞、纳米抗体、mRNA疫苗等联合使用，实现肿瘤免疫微环境的多维重塑。该策略展现出显著的协同潜力，有望成为未来“活体药物+细胞免疫”结合的新模式。

此外，研究还拓展到皮肤、阴道及实体瘤局部生态系统，提出了特定生态位的工程设计原则：包括菌株选择、定殖控制、免疫相容性与生物安全模块(如自毁开关、必需营养缺陷株等)。

作者指出，未来“活体药物”的成功转化仍需解决遗传稳定性、体内持久性、生物安全与监管路径等关键问题。针对这些挑战，研究者正通过染色体整合、CRISPR自清除模块、AI辅助电路建模与定向进化等手段，提升系统稳健性和可控性。

文章强调，合成生物学与材料科学、免疫学及人工智能的深度交叉，正在重构未来生物医药版图。随着标准化制造、智能递送与监管体系逐步完善，可编程益生菌有望成为精准医学与慢性病管理的重要支柱。

该工作得到国家重点研发(2021YFA0909500)、自然基金(32170080、32370026、32500035)、上海市“科技创新行动计划”合成生物学领域项目(24HC2810200)、上海交通大学“基础研发特区计划”(21TQ1400204)，上海市“先锋者计划”生物混合机器人项目(25XF3200100)、上海市自然科学基金面上项目(25ZR1401288)、上海市卫健委医学新技术研究与转化种子计划项目(2024ZZ2048)以及微生物代谢全国重点实验室开放课题、重点课题等多个基金资助。

文章链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0958166925001193