研究背景

如果把细胞比作一座持续运转的微型工厂，基因和蛋白质是“说明书”和“工人”，代谢反应则是生产流程。基因组规模代谢模型（GEMs）就是在计算机中模拟这座工厂的地图，可广泛应用于预测生物生长、指导合成生物学改造、发现药物靶点等领域。

然而，为酿酒酵母、大肠杆菌等模式生物构建高质量GEMs,往往依赖研究人员多年的人工整理。随着测序技术的发展，大量非模式生物虽已拥有基因组数据，却因缺乏高效建模方法而难以获得其高精度“代谢地图”。

现有自动化建模工具主要依赖蛋白质序列相似性推断功能，存在两大局限。远缘物种间，许多蛋白序列差异大但结构功能相似，易被序列比对方法遗漏。相反，一些序列相似的蛋白，其结构和功能可能已发生分化，导致模型引入错误反应，影响模型预测的可靠性。

核心创新点：结构比对+深度学习，挖掘“暗代谢”

针对上述瓶颈，研究团队开发了AlphaGEM。其核心创新在于：AlphaGEM不仅判断蛋白“序列像不像”，更进一步判断其“空间形状像不像”。由于蛋白质结构在进化中比序列更保守，该策略能有效发现传统方法遗漏的远缘同源蛋白，构建更准确的代谢网络骨架（图1）。同时，AlphaGEM集成蛋白语言模型和多种深度学习功能预测工具，对没有明确同源关系的蛋白进行功能预测，将这部分隐藏在基因组中、未被传统数据库记录的潜在代谢功能（即暗代谢）补充进模型，使代谢地图更加完整。

图1 AlphaGEM整体框架

跨物种验证：从单菌到三百酵母

研究团队在多个生物类群中系统验证了AlphaGEM的可靠性。在真菌中，为毕赤酵母和圆红酵母等构建的模型，在碳源利用和必需基因预测中，表现接近人工精修模型，并优于现有自动化建模工具（图2）。

图2 AlphaGEM在真菌代谢建模中表现。

在肺炎克雷伯菌和枯草芽孢杆菌中，以肺炎克雷伯菌为例，AlphaGEM构建的模型在准确性和特异性之间取得了更好平衡，避免了其他工具可能引入的假阳性反应。在哺乳动物中，以人类模型为参考，成功构建了小鼠和中国仓鼠的GEMs，其预测准确性接近人工整理模型（图3）。

图3 AlphaGEM在细菌，哺乳动物代谢建模中的跨物种泛化能力

更具有突破性的是，研究团队利用AlphaGEM自动构建了 332种不同酵母物种的GEMs。这些模型不仅准确反映了物种间的代谢差异和分类关系，更证明了AlphaGEM具备面向大规模物种集合的高通量建模能力。

总结与展望

AlphaGEM的意义不仅在于更快，更在于让大量非模式生物拥有了可用的代谢模型。对于微生物资源挖掘，帮助研究人员发现新物种的碳源利用、次级代谢等潜能。对于工业应用，为细胞工厂设计和代谢工程靶点预测提供可靠模型基础。对于病原菌研究，可助力寻找病原菌的关键代谢靶点。研究还发现，AlphaGEM特异注释的新反应主要分布在次级代谢、多样环境中的微生物代谢以及辅因子生物合成等通路，有望系统性地挖掘非模式物种中未被认识的代谢能力。

AlphaGEM为自动化、高质量、跨物种GEM构建提供了全新解决方案，推动非模式生物研究从“有基因组数据”走向“可计算、可预测、可设计”的数字细胞时代。目前，已申请两项专利（已获批一项），其完整代码和使用说明已开源至GitHub平台 https://github.com/hongzhonglu/AlphaGEM ，供全球科研人员免费学术使用。该研究得到上海市科技计划项目、国家重点研发计划、上海市市级科技重大专项以及国家自然科学基金等项目资助。

课题组简介

鲁洪中课题组长期从事AI驱动的高精度数字细胞模型构建，破译基因型‑表型关系，解析生命运作规律；开发细胞工厂精准设计算法，实现BT和IT技术的深度结合，以期解决细胞代谢全局可预测、菌株理性改造等合成生物学领域的关键问题与挑战（https://life.sjtu.edu.cn/teacher/luhongzhong）。相关成果以一作或通讯作者陆续发表于Nature Communications (2019, 2026a, 2026b, 2026c)、PNAS (2025a, 2025b)、Molecular Systems Biology (2021, 2024)、Metabolic Engineering、Trends in Biotechnology等国际期刊。