近日，国际权威期刊《美国科学院院报》（PNAS）发表了本室瞿旭东教授课题组的研究成果“A Large Conserved Family of Small-Molecule Carboxyl Methyltransferases Identified from Microorganisms”，该研究从分支杆菌体系中发现一个新型保守的小分子羧基甲基转移酶家族，并对其催化机制进行详细阐述。本室林芝副研究员和上海交通大学硕士毕业生胡致伟为共同第一作者，瞿旭东教授和林芝副研究员为共同通讯作者。

甲基转移酶（MTs）在自然界中普遍存在，参与信号传导、转录调控及代谢产物等多种重要生命活动过程。根据MTs甲基受体不同，可分为氧、氮、碳、硫等甲基转移酶。其中，氧甲基转移酶占MTs的54%，又可分为羟甲基转移酶（HOMTs）和羧基甲基转移酶（CbMTs），因其重要的生物学意义和潜在的工业应用价值被广泛关注，如亮氨酸CbMTs与阿尔兹海默症相关，邻苯二酚HOMTs可作为治疗帕金森疾病的靶点等。到目前为止，HOMTs已在动植物、微生物中被广泛发现，而对小分子CbMTs研究却知之甚少，大部分发现于植物，并具有一定的同源性，被统称为SABATH家族。

在前期研究分枝杆菌转化植物甾醇的过程中，该课题组发现了两个甾体羧酸甲酯（3-OPC甲酯和3-OPDC甲酯）。在此次研究中，课题组首先从小金色分枝杆菌中唯一一条SABATH家族的CbMT入手，发现其并未参与两个甲酯化合物的合成，预示该类菌中存在一类新型的CbMT。随后，通过比对同功不同种分枝杆菌基因组，鉴定到负责催化3-OPC发生甲酯化的新型小分子CbMTs。研究发现，这类CbMTs与已报道的小分子CbMTs不具备同源性，其具有独特的催化机制及保守的活性位点，属于一类全新的CbMT，被新命名为OPCMTs。体内外研究还表明OPCMTs的催化效率比SABATH家族更高，且对刚性的烯酸具有宽泛的底物识别性，因此具有巨大的潜在工业应用价值。

除此之外，还发现OPCMTs的同源蛋白广泛存在于微生物体内，数量超过10,000个，包括一些熟知的病原微生物——肺结核杆菌和麻风杆菌等，且在多个分枝杆菌体内高度存在，但不存在于动植物中；体内敲除实验表明，OPCMTs在新金色分支杆菌中不可或缺，可能在维持生命活动中扮演着重要的角色，预示着这类蛋白可能可以发展成为一个潜在的抗菌靶点。

图 OPCMTs同源蛋白序列的残基保守性分析

该研究得到国家重点研发计划 (2021YFC2100600、2018YFA0900400)、国家自然科学基金(31770063、22107069)等项目支持。瞿旭东教授课题组近年来围绕甾体骨架的生物合成，陆续开发了甾体核心前体的高效生物合成方法（Angew Chem Int Ed, 2021），以及多个重要位点的高效修饰方法（Nat Synth, 2023; Nat Commun, 2019）。

原文链接： https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2301389120