近日，本室邓子新院士团队贺新义研究员课题组在国际权威期刊《Nucleic Acids Research》发表了题为“Characterization of a promiscuous DNA sulfur binding domain and application in site-directed RNA base editing”的研究论文，首次解析了一种新的序列宽泛性硫结合结构域SBD_Hga，并探讨了其作为工具作为靶向工具实现靶向定点进行RNA编辑的可能性。上海交通大学胡雯月博士、杨炳旭硕士和中国科学院上海高等研究院肖清洁博士为该论文的共同第一作者，贺新义研究员、刘光博士为共同通讯作者。

核酸表观遗传修饰在生命体代谢过程中起着重要作用，其中大多数修饰发生在核酸碱基上，而近年发现的DNA硫磷酰化修饰（硫修饰）则是在DNA骨架上将非桥连氧替换为硫的修饰。DNA修饰往往可以被特定的阅读器（Reader）识别，该课题组在前期工作中发现了特异性针对硫修饰的阅读器SBD（硫结合结构域，Sulfur Binding Domain）并解析了其作用机制（Nat Commun, 2018; Mol Microbiol, 2018; Nucleic Acids Res, 2020）。但这些SBD均在不同程度上存在序列特异性，限制了其作为基因靶向工具的应用。

该课题组通过系统性挖掘，鉴定了来自Hahella ganghwensis中序列宽泛性的DNA硫修饰依赖性SBD_Hga。通过解析与硫修饰DNA底物结合后的SBD_Hga晶体结构，提出了其具有广泛序列选择性的机制，即SBD_Hga存在大量与DNA骨架相互作用的结构域，取代了其它SBD与DNA碱基的相互作用，因而具有更广泛的序列范围。

基于此，本研究将SBD_Hga与RNA碱基编辑器融合，以硫修饰的RNA作为guide RNA与靶标mRNA通过碱基互补匹配形成双链RNA，同时引入硫修饰；进而通过SBD_Hga对硫修饰的特异性靶向作用将RNA碱基编辑器招募至目标位置，实现定点RNA编辑的作用。该系统可以高达60%的频率修复GFP（绿色荧光蛋白）中的无义突变，这与目前已有的RNA编辑方法效率相当。