近日，本室肖毅团队在Cell Press期刊《Trends in Biotechnology》发表研究论文“Shifting the detection range of cell biosensors toward high concentrations using ligand‑related exporters for applications”。该研究围绕“提升细胞生物传感器在高配体浓度下的检测能力”这一长期挑战，提出并验证了一种通用的增强策略——通过调控配体相关外排蛋白(ligand-related exporters)，成功拓展传感器的检测范围并显著缓解高浓度毒性问题，为传感器在复杂生物体系中的应用提供了新范式。上海交通大学博士生李佳玮、已毕业硕士生秦紫晴和博士生张宝会为论文共同第一作者，肖毅特别研究员为通讯作者。本室为第一单位。
在合成生物学与生物制造快速发展的背景下，细胞传感器被广泛应用于代谢监测、高通量筛选、智能调控和精准治疗等场景。然而，大多数现有传感器在面对高浓度目标化合物时易出现信号饱和、响应迟钝甚至细胞损伤的问题。此前的研究主要集中于通过调节转录因子表达、优化启动子或翻译元件等路径对传感器进行优化，但在高浓度配体检测中传感器适应性不足、待检测配体毒性不可控的问题依然存在。
本研究构建了一种新的传感器调控框架(图1)，当自然界中存在配体的特异性外排蛋白时(如NisFEG对nisin A)，传感器通过该蛋白的外排作用降低胞内实际配体水平，进而显著提升检测范围，用于nisin A高产菌的高通量筛选；而对于转运机制尚未明确的配体(如群体感应QS信号OHC14)，则以非特异性外排系统(如AcrAB–TolC)为通用模块，通过激活MarA调控该模块，最终达到上调检测范围的目标。通过上述两种策略，研究团队分别对食品添加剂nisin A的传感器和群体感应系统中的QS传感器进行了优化，实现了检测上限的扩大和应用性能的增强。
图1. 调控配体相关外排蛋白提升细胞生物传感器在高配体浓度下的检测能力
更具意义的是，该策略不仅在细菌中成功应用，还拓展至哺乳动物细胞。实验结果表明，该策略在HEK293T中的应用能够调控药物响应行为。研究还将优化后的QS传感器与自裂解模块结合，成功开发出可延迟细胞裂解、提升有效载药量的工程菌(图2)。将工程菌应用于黑色素瘤模型小鼠的药物治疗后，肿瘤生长得到显著抑制。此外，可控自裂解系统也在高效生物催化中实现了以木质素衍生物为原料的4-vinylphenol生产，其产量显著优于传统生物转化体系(图3)。
图2. 外排蛋白增强型细胞自裂解系统用于肿瘤治疗
图3. 外排蛋白增强型细胞自裂解系统用于生物转化
该研究不仅为生物传感器在高浓度复杂环境下的精准运行提供了新思路，也展现了其在工业生物制造、精准医疗、环境监测及生物降解等方面的广泛应用前景。文章展示了一种兼具可拓展性、模块化和跨物种兼容性的传感器增强策略，为今后构建更智能、更稳定的合成生物学系统奠定了基础。
该研究获得国家重点研发计划(2024YFA0919000)资助。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2025.05.019
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