近日，微生物代谢全国重点实验室李雷团队在《Advanced Science》上发表题为“Identification of a pair of linear or cyclic naturally inspired bifunctional lipopeptide antibiotics that overcome antimicrobial resistance”的研究论文。该研究聚焦未充分挖掘的海水杆菌属来源的非核糖体肽合成基因簇，获得了一对抗菌谱发生转换的线性或环型抗菌脂肽Aquicidine L与C4，均具有双重作用靶点不易产生耐药性，展现出显著的体内外抑菌活性，为新型抗生素的开发提供了全新先导分子。

本室李雷长聘教轨副教授为第一与通讯作者。本室为第一单位。

抗生素耐药性对全球公共卫生已构成严重威胁，每年约495万人直接或间接死于耐药病原菌感染，成为仅次于缺血性心脏病和中风的全球第三大死亡病因。微生物天然产物是新型抗生素开发的主要来源，然而，传统天然产物发现局限于常规药源微生物资源，而活性筛选方法重现率又高，导致新骨架新靶点天然产物匮乏，严重制约了新药研发。

为克服以上瓶颈，课题组将视角聚焦到未充分挖掘的微生物资源（如稀有革兰氏阴性菌与南大洋微生物宏基因组等），借助自主开发的大规模（宏）基因组精准挖掘方法（如结构基序搜寻、进化选择驱动与药效基因共定位等），高效获取新结构新靶点抗菌肽，以期在解决全球抗生素耐药性问题的进程中做出一定贡献（Lei Li, Biotechnol Adv, 2023; Fan Zhang et al., Nat Prod Rep, 2025）。

前期，课题组建立了结构基序搜寻（预测数据库）的天然产物大规模基因组挖掘方法，获得了系列新结构甲萘醌结合抗生素（Lei Li et al., Nat Microbiol, 2022）。而后课题组大幅扩充了预测数据库的容量与质量，构建了通用性更高、靶向更精准的结构基序搜寻方法v2.0。在完成稀有革兰氏阴性菌来源的预测数据库构建后，作者发现海水杆菌属具有丰富的、未鉴定的非核糖体肽合成基因簇（图1）。为提高获得活性化合物的成功率，课题组进一步聚焦阳离子肽合成基因簇的深度挖掘。阳离子抗菌肽（如多粘菌素）具有十分独特的结构基序：含有2个及以上带正电荷的氨基酸。利用该基序搜寻海水杆菌属预测的线性多肽数据库，迅速锁定了7条新颖的阳离子肽合成基因簇。